Andrea Sachs, vers uit de collegebanken, is de nieuwe assistent van de alom gevreesde Miranda Priestley, hoofdredacteur van het tijdschrift Runway - h blad op modegebied. Er lopen hier alleen maar graatmagere, stijlvolle vrouwen rond, en mannen in strakke coltruien en leren broeken. En met een haast kinderlijk gemak weet Miranda al deze succesvolle, hippe mensen te reduceren tot trillende kinderen. Andrea ziet al snel hoe iemand die aan de top staat het leven van ondergeschikten tot een hel kan maken. Zo laat Miranda de nieuwste Harry Potter invliegen voor haar schatjes van kinderen, laat ze Andrea haar gigantische telefoonrekening voorschieten, en moet haar ontbijt op de seconde nauwkeurig voor haar staan. Elke dag - en vaak ook's nachts - wordt Andrea zwaar op de proef gesteld. Als haar werkdagen steeds langer worden en de eisen steeds extremer, realiseert Andrea zich dat het baantje waar duizenden vrouwen een moord voor zouden doen haar het leven flink onmogelijk maakt.